他们用一页论文拿到诺奖,只因看到一张照片

2021-09-01 11:10 来源:新浪科技综合 原文链接:点击获取

▎药明康德内容团队编辑

编者按

还有一个多月,万众瞩目的诺贝尔奖就将揭晓今年各个奖项的得主。与往年一样,药明康德内容团队也将第一时间为读者朋友们报道诺奖的进展。在这个9月,让我们一道回顾曾斩获诺奖的重要发现。这些科学上的突破,彻底改变了我们对自然的认知。

1953年2月的一个深夜,生物物理学家Francis Crick回到家中后,兴奋地告诉妻子,“我们好像有了一个重大发现!”但即使是在学术上颇有成就的科学家,可能也不会得到家人多大的“重视”。

据Crick回忆道,妻子在很多年后告诉自己,那天说的话她一个字都不相信。她觉得Crick“总是回到家说出类似的话,所以这一次自然也根本不会放在心上。”但她不知道的是,这次Crick口中的重大发现并不是夸大其词,这一发现在短短数年后就让他与合作者获得了1962年的诺贝尔生理学或医学奖,因为他与分子生物学家James Watson以及生物物理学家Maurice Wilkins找到了生命的秘密——DNA的结构模型。

三名科学家共享了1962年的诺贝尔生理学或医学奖(图片来源:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962。 NobelPrize.org。 Nobel Prize Outreach AB 2021。 Mon。 30 Aug 2021。 )

基因的秘密

在DNA结构尚未被揭示之际,遗传学家已经发现一些小的遗传单位或信息能够决定生物的性状。在上世纪50年代之前,DNA研究领域的科学家都用“基因”一词来描述这一奇特的分子。但没有人知道基因的外观、结构、化学性质,以及它们是如何能以极低的错误率进行复制的。

1944年,Oswald Avery通过肺炎球菌实验提出DNA是携带遗传信息的载体,但是这一结论在当时并不为大多数科学家所接受,科学界仍然普遍认为DNA太过于普通和简单,不足以为复杂的生命体储存遗传信息。而这些争论不休的原因之一,便是没有人知道DNA究竟具有怎样的结构,更不要谈它与蛋白质的关系了。

尽管Crick和Watson研究的方向分别是X射线晶体学和病毒和细菌遗传学,但他们不约而同地确定分子生物学急需解决的核心问题,便是“基因”的三维结构。1951年的夏天,两人在剑桥大学相遇,拉开了揭秘DNA结构的序幕。由于他们并没有开展过DNA实验,在之后的18个月中,他们搜寻和整理了其他研究者的大量结果。

在当时,其实已经有许多研究者独立地发现了DNA的一些基本信息,比如化学家Alexander Todd确定DNA的骨架是由重复的磷酸和脱氧核糖组成的;而生物化学家Erwin Chargaff则确定了DNA的四种碱基类型和比例问题,例如不同生物体的碱基比例不一,但A和T碱基、C和G碱基的数量总是一致。

照片“51”

有了这些零散的信息,如何把它们拼凑到一起成了他们最大的难题。恰逢其时,一直研究蛋白质结构的Linus Pauling有了一个关键发现,他找到了蛋白质中一个非常基础的结构——α螺旋。Pauling的发现直接启发了两人,他们推测DNA同样可能也具有螺旋结构。

实际上,Pauling不仅提供了思路,他也一直是两人的竞争对手,两个实验组几乎是在平行地解析DNA的可能螺旋结构。1953年,也就是Crick和Watson提出双螺旋结构模型的那一年,Pauling也发表了自己预测的DNA螺旋结构,但遗憾的是,他构建出的是一个三链螺旋结构,与实际结构并不相符。

Crick和Watson是幸运的,在他们找到正确答案之前,也曾提出过三链螺旋结构。但与Pauling不同,他们得到了一张无比珍贵的照片,即照片“51”。

照片的主人是1951年加入伦敦大学学院Rosalind Franklin,她最早在上世纪40年代就开始研究煤炭的特性,并随后在《自然》上发表了论文,解释了碳的电子是如何影响其散射X射线的。Franklin之后的研究兴趣转向了病毒,并利用她擅长的X射线衍射成像技术,开始探索烟草花叶病毒的RNA结构。这种方法其实并不复杂,一些生物分子,包括DNA在内都能够在特定条件下形成晶体,而使用X射线照射时,射线会产生特殊的图像。通过观测图像,研究者就能大体推测晶体的结构。

▲Rosalind Franklin在解析DNA结构的过程中做出了不可磨灭的贡献(图片来源:MRC Laboratory of Molecular Biology, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons)

而得益于之前在X射线领域的丰富经验,她在探索DNA结构时,很快找到了最佳呈现DNA的方法。大约花了1年时间,Franklin改进了成像步骤中的条件,并利用更加高效的方法降低了X射线散射率,成功地捕捉到了DNA的X射线衍射图,也就是照片“51”。

▲照片51是解析DNA双螺旋结构的关键(图片来源:MagentaGreen, CC BY-SA 2.0 , via Wikimedia Commons)

Franklin自身具备着很强的科学资源保护意识,她最初并没有同意Crick和Watson查看照片“51”的请求。不过,她的同事,同样对DNA方向X射线晶体学颇有研究的Wilkins悄悄将照片51和Franklin的数据一并交给了两人。而正是这一举动,让Crick和Watson肯定了他们的推测,照片中那个模糊的X结构,让他们确定了DNA应该是双螺旋,而不是三螺旋结构。

一页论文的诞生

有了螺旋骨架,剩下的就是如何将积木一个个搭上去了。这一次,他们再次获得了一条重要信息,从美国来访的物理化学家Jerry Donohue在研究期间与两人共用了一个办公室,在交谈中,Donohue告诉他们,螺旋积木中的胸腺嘧啶与鸟嘌呤信息有误,当时化学书上给出这两个分子的化学结构式是错误的,这也是为什么他们的模型总是会搭配不完美的原因。而后,通过调整模型上两个碱基各个原子的位置,两人终于集齐了螺旋上所有的正确配件。

▲Crick和Watson当年绘制的DNA结构(图片来源:See page for author, CC BY 4.0 , via Wikimedia Commons)

而在组装过程中,Watson灵光一现,当A和T相连,G和C相连,那么两两配对时,它们之间就能够通过氢键连接起来。并且这种连接方式,可以与Chargaff法则对应起来,即A和T数量相等,G和C数量相等。通过这种搭建方式,碱基可以牢固地固定在双螺旋链上,并且围绕一根轴旋转,这种结构与照片“51”反映的结果也相符。

于是,螺旋的外观和上面的分子组成逐渐变得清晰。最终,1953年4月25日,描述这一双螺旋结构的论文在《自然》上发表。尽管这篇论文只有一页,但它已经足够改变后面几十年的生物学发展进程。其中他们在论文中指出,最新颖和值得关注的点就是A-T和C-G的碱基搭配原则。

有了这一原则,生物学家只需知道一条链的碱基顺序,就能推测出另一条链的组成,DNA的复制过程也变得豁然开朗。紧接着在当年5月末,他们将基因复制的想法再次发到了《自然》上。到上世纪50年代末,DNA结构和复制理论已经能与蛋白质合成联系起来,分子生物学迎来了发展的黄金时代。

正是因为这一发现的颠覆性,Crick,Watson以及Wilkins三人在1962年获得了诺贝尔生理学或医学奖。遗憾的是,Franklin于1958年因癌症去世,没能等到诺贝尔奖的颁布。

但诺奖委员会在介绍中,着重地提到了Franklin的贡献。他们认为,那张经典的照片“51”,成为了Crick和Watson解开DNA秘密的关键钥匙。这也是科学界对于这位杰出女性科学家工作的认可与纪念。

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参考资料:

[1] The Discovery of the Double Helix, 1951-1953, Retrieved August 31st, 2021, from https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/sc/feature/doublehelix

[2] The discovery of the molecular structure of DNA - the double helix, Retrieved August 31, 2021, from https://educationalgames.nobelprize.org/educational/medicine/dna_double_helix/readmore.html

[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962, from : The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962。 NobelPrize.org。 Nobel Prize Outreach AB 2021。 Mon。 30 Aug 2021。